========== pdb 7XTC =========
Définition des paramètres
Mp_prot_out, Mp_prot_in = get_Mp_surface_from_pdb_prot(
rmin_big_sphere=7.0,
rmax_small_sphere=4.0,
return_both=True,
#dmax_from_out=3.5,
n_iter_with_dmax=2,
)Mp_cavity = get_Mp_cavity_near_lig(
cutoff=6,
dmax_pc_sphere_from_Mp_target=15,
rmin_sphero=4.5, # min radius of the sphero
rmax_sphero=8.0,
dmin_recovering=3.5,
)
LLmol_path = get_LLmol_path_from_mol_with_pathDock(
mol,
Mp_prot_out=Mp_prot_out,
Mp_prot_in=Mp_prot_in,
LTbox=[Tbox]*12,
cmd_smina = cmd_smina,
ref=ref,
#redock=True,
#mol_docked=Lmol_docked,
save_Lmol_docked=True,
save_Lcv=True,
reuse_Lcv=True,
# ----------------------------
vmax_efficiency=-0.175,
nmax_try_dock=1,
nres_max_docking=2000,
exhaustiveness=8,
#nmax_LLmol_path_with_n0=100,
# ----------------------------
with_dmax=True,
rmsd_max=3.0,
dmax_max=4.0, #ref 4.0
# ----------------------------
nLmol_docked_max=20_000,
rmsd_min_for_clustering=1.0,
# ----------------------------
# For the initial conformation on surface
# for the part of atom of the molecule in contact
rmax_in=0.2, # in contact with Mp_prot_in ref:0.5
rmax_in_only=0.25, # only in contact with Mp_prot_in ref:0.25
rmin_out=0.5, # in contact with Mp_prot_out
rmax_x4=0.25,
dmax_contact=4.75,
nmax_similar=10,
# ---------------------------
nmax_LLmol_path=10,
vmax_efficiency_for_n0=-0.25,
nmin_Lmol_path=5,
dmax_atom_displ=5, # max. displ. of an atom bw conformation.
#dmax_atom_displ_buried=4.0,
#d_efficiency_min_3_1=0.08, # min. difference of efficiency bw the 3 conformations.
d_efficiency_max_activation=0.01,
d_efficiency_max_activation_3_0=0.02,
#nmax_conf_on_surface=200,
)Cavité
La cavité a été définie avec get_Mp_cavity_near_lig puis en créant une boîte à partir de ces points.
L’idée de la faire varier dans les différentes directions n’est pas bonne.
—————— Molécules actives ——————–
Serotonine
La sérotonine possède une zone d’attration très grande. C’est l’exemple type de chemin recherché avec une suite de maxima qui ne cessent de diminuer vers la droite à partir d’une conformation située bien avant l’entrée proprement dite dans la cavité. Plus le début de cette descente forcéese fait près de l’entrée dans la cavité et moins la molécule risque d’y rentrer.
CHEMBL5789483
pKi = 10,0
A priori, c’est une erreur expérimentale avec une mesure faite sur différentes cibles. Cette molécule semble actives sur les autres mais pas ur 5-HT_ car il n’y a absolument pas de chemin !
CHEMBL3289972
pKi = 10,0
Solutions de docking difficiles à obtenir et pas de solution après 72 docking !
LYSERGIDE (LSD)
pKi = 8,9
Pas de solution dans la cavité, mais se stabilise en surface.
Solution 1: le ligand se stabilise à l’entrée de la cavité et cela suffit à empécher l’entrée de la sérotonine.
Solution 2: le ligand se met dans la cavité ouverte et peut se stabiliser rapidement.
MARITUPIRDINE
pKi = 9,8
Pas de solution dans la cavité !
LATREPIRDINE
CHEMBL363452
pKi = 9,7
CHEMBL4291322
pKi = 9,59
Il s’agit d’un cas compliqué. Au bout de 72 dockings, seulement 4 solutions ont pu être trouvées et elles ne correspondent pas à une molécule active.
Cette molécule ne présente pas à priori de chemin pour rentrer dans la cavité.
CHEMBL182923
pKi = 9,5
CHEMBL183277
pKi = 9,52
CHEMBL260994
pKi = 9,42
CHEMBL261719_@
pKi = 9,42
Les conformations sont beaucoup plus difficiles à trouver pour SMINA que pour la précédente ! Juste à cause de ce groupement éthyl ! Plus de 100 dockings ont été nécessaires pour obtenir ce résultats et plus de 20 000 conformations.
CHEMBL261719_@@
Autre stéréoisomère du ligand précédent.
CHEMBL225284
pKi = 9,6
Cette molécule est difficile à docker à cause de 5 CH2. Il manque la nature d’un carbone assymétrique. Pour le moment pas de solution !
PROBLEME
CHEMBL2159465
Pas de solution avec 20 000 conformations !
PROBLEME
CHEMBL282199
Pas de chemin pour entrer dans la cavité mais une stabilisation (faible) près de la cavité.
RISPERIDONE
LURASIDONE
Avec 20 000 conformations, pas de solutions !
CHEMBL2164334
CHEMBL3640603
Solution 1: Le ligand peut se stabiliser à de nombreux endroits sur ce chemin et avoir du mal à aller vers la cavité où elle semble bien se stabiliser.
Solution 2: La stabilisation finale est moins forte mais à priori l’accès à cette conformation stable est plus facile !
—————— Molécules moyenne ——————–
CHEMBL1946255
pKi = 5,69
La faible valeur de pKi peut s’expliquer par aucune descente en énergie avant de rentrer dans la cavité.
CHEMBL3403345
pKi = 4,67
CHEMBL3403336
CHEMBL1946255
CHEMBL3948597
pKi = 5,99
Se stabilise ailleurs
CHEMBL514058
pKi = 5,99
Peut se stabiliser fortemnent ailleurs sur la protéine (-0,3)
En plus de la cavité, cette molécule peut se stabiliser sur le côté (-0,3)
CHEMBL478682
pKi = 6,61
Continue à se stabiliser sur le côté mais un peu moins.
CHEMBL476462
pKi = 7,32
Se stabilise toujours à l’extérieur mais moins fort (-0,26).
———————– Molécules inactives ————
Avec LSD ========================
CHEMBL4212246
Expérience à priori faussée à cause de l’hypothèse que le LSD se met dans la cavité ce qui n’est à priori pas le cas.
Cette molécule pourrait être active mais elle a une descente uniquement quand elle a une partie dans le cavité. De plus elle aurait la possibilité de se stabiliser à l’entrée de la cavité dans le sens opposé à la descente.
CHEMBL4208376
Solution 1: A priori ne passe pas.
Solution 2: OK
Comme pour JLB138, cette molécule, malgré un bon chemin, risque de se bloquer à cause de l’autre chemin qui est une impasse.
CHEMBL261718
Ki non déterminé.
Toutes les solutions vont sur le côté dans la cavité ouverte.
CHEMBL414668
Ki non déterminé.
CHEMBL134519
Solution 1: la molécule diffuse à la surface de la protéine.
Solution 2: Le chemin est court mais la stabilisation finale passe de -0.35 à -0.33
CHEMBL568329
Solution 1: un seul chemin est proposé pour entrer dans la cavité. Il est court et en descente directe.
Solutions 2 : Les chemins pour accéder à la cavité ouverte sont nombreux et certains très compliqués. La solution 1 est plus favorable. Le LSD qui se fixe dans la cavité ouverte n’est donc pas déplacé.
CHEMBL489249
CHEMBL1829961
CHEMBL73863
Ki indéterminé ?
CHEMBL3289972
After 4*24 docking, NO SOLUTION !
CHEMBL605405
CHEMBL592752
Avec 5-CT ==================
CHEMBL4068850
Faible stabilisation hors de la cavité.
CHEMBL5195574
Peu de solutions et les seules solutions sont hors de la cavité.
CHEMBL1782799
Génération de conformations difficiles. Au bout de 4*24 docking, toujours pas de solution.!
CHEMBL5179661
Avec 12 000 conformations, pas de chemin menant dans la cavité.
CHEMBL2164337
CHEMBL1782810
Pas de solution après 3 essais de 24 dockings. Puis au bout de 5 essais de 24 des solutions apparaissent.
Pas de stabilisation en entrant dans la cavité.
CHEMBL329383
Pas de solution pour ce ligand !
ONDANSETRON
L’expérience a été réalisée avec le ligand 5-CT. Le ligand en question n’est pas actif car il ne se met pas dans la cavité mais dans la cavité ouverte.
CHEMBL3215698
Solution 1:
Solution 2: Si le bassin d’attraction commençait à la conformation 28, cette molécule pourrait être active. Mais elle a tellement de possibilité de se mouvoir adsorbée sur la surface de la protéine qu’elle ne doit pas aller jusqu’au bout de ces chemins.
CHEMBL297784
Il y a beaucoup de solutions pour accéder à cette cavité externe mais seulement une pour rentrer dans la cavité. A priori, c’est un exemple qui montre que le nombre de solutions pour aller dans un site est probablement un point important.
CHEMBL590501
Pas de solutions vers la cavité.
CHEMBL113830
Beaucoup de chemins mènent à cet endroit mais aucun dans la cavité.
Avec ? ================
CHEMBL79587
La molécules ne rentre pas dans la cavité.
CHEMBL29808
A priori, la molécule présente une stabilisation avant d’entrer dans la cavité et l’activation étant plus forte vers la cavité, elle n’y va pas.
CHEMBL1668500
AVN-211, molécule sélective de 5-HT_6
En effet, suivant pathDock, cette molécule n’entre pas dans le site car il n’y a pas de chemin qui puissent y mener. La grande majorité des solutions mènent au même endroit situé à l’extérieur de la cavité.
